Αυτοάνοση Ηπατίτιδα

Ορισμός – Κλινικό φάσμα – Σημασία

Η αυτοάνοση ηπατίτιδα (Autoimmune Hepatitis, AIH) είναι μια χρόνια, ανοσολογικά διαμεσολαβούμενη φλεγμονώδης ηπατοπάθεια, η οποία χαρακτηρίζεται από:

υπεργαμμασφαιριναιμία (IgG),
ορολογικούς δείκτεςμε αυτοαντισώματα (ANA, SMA, anti-LKM1, anti-SLA/LP),
ιστολογικήεικόνα interface hepatitis με πλασματοκυτταρική διήθηση, και
κλινική ανταπόκρισησε ανοσοκατασταλτική θεραπεία.

Το κλινικό της φάσμα εκτείνεται από ασυμπτωματική αύξηση τρανσαμινασών έως οξεία σοβαρή ή κεραυνοβόλο ηπατίτιδα με ηπατική ανεπάρκεια. Χωρίς θεραπεία, ακολουθεί προοδευτική ίνωση και κίρρωση· με έγκαιρη παρέμβαση, η AIH είναι εξαιρετικά θεραπεύσιμη, με υψηλά ποσοστά μακροχρόνιας επιβίωσης.

Επιδημιολογία – Φαινοτυπικές διαφοροποιήσεις

Η AIH θεωρείται σχετικά σπάνια αλλά όχι αμελητέα. Η επίπτωση κυμαίνεται περίπου σε 0,7–2/100.000/έτος, με επικράτηση που ποικίλλει ανά γεωγραφία και εθνοτικό υπόστρωμα. Παρατηρείται σαφής υπεροχή γυναικών(≈3-4:1) και διφασική ηλικιακή κατανομή (νεαροί ενήλικες και μέση/προχωρημένη ηλικία).

Τύπος 1 (AIH-1): ο συχνότερος, με ANA/SMA αφορά εφήβους/ενήλικες.
Τύπος 2 (AIH-2): σχεδόν αποκλειστικά παιδιά/έφηβοι, anti-LKM1/±LC1, συνήθως πιο επιθετικός.

Ένα μη αμελητέο ποσοστό (~30–40%) διαγιγνώσκεται ήδη σε κίρρωση κατά την αρχική εκτίμηση, γεγονός που αναδεικνύει την υπουλότητα της πορείας και την ανάγκη υψηλού δείκτη υποψίας.

Παθογένεια – Απώλεια ανοσολογικής ανοχής

Η AIH συνιστά αποτυχία ανοσολογικής ανοχής έναντι αυτοαντιγόνων του ήπατος, στο πλαίσιο γενετικής προδιάθεσης και περιβαλλοντικών παραγόντων. Κεντρικοί μηχανισμοί:

Προσαρμοστική ανοσία

CD4+ Th1/Th17:
- Th1→ IFN-γ, ενίσχυση αντιγονοπαρουσίασης και ενεργοποίηση μακροφάγων.
- Th17→ IL-17, προαγωγή φλεγμονήςκαι ίνωσης (ενεργοποίηση αστεροειδών κυττάρων).
CD8+ κυτταροτοξικά: λύση ηπατοκυττάρων μέσω perforin/granzymeκαι Fas/FasL.
Tregs: ποσοτική/λειτουργική ανεπάρκεια, οδηγεί σε απορρύθμιση ανοχής.

Χυμική ανοσία – Β-κύτταρα

Τα Β-λεμφοκύτταρα συμμετέχουν τόσο ως APCs όσο και στην παραγωγή αυτοαντισωμάτων (διαγνωστικοί δείκτες· πιθανή συμβολή μέσω ανοσοσυμπλεγμάτων). Η υπεργαμμασφαιριναιμία (IgG) αντανακλά επίμονη ενεργοποίηση.

Κυτταροκίνες

IFN-γ, TNF-α, IL-1β εδραιώνουν τη φλεγμονή, ενώ TGF-β και μονοπάτια CCR2/CCR5 συμβάλλουν στην ινογένεση.

Γενετική προδιάθεση – HLA

Ισχυρή συσχέτιση με HLA-DR3/DR4 σε Καυκάσιους, DR4 σε Ιάπωνες. Πέραν του HLA, πολυμορφισμοί σε CTLA-4, PD-1 και ρυθμιστές κυτταροκινών μεταβάλλουν το «κατώφλι» ενεργοποίησης Τ-κυττάρων.

Αιτιολογικοί – Τροποποιητικοί παράγοντες

Ιογενείς λοιμώξεις (HAV, HCV, HEV, EBV), φάρμακα (μινοκυκλίνη, νιτροφουραντοΐνη, μεθυλντόπα, στατίνες, anti-TNF, checkpoint inhibitors), ορμονικοί/περιβαλλοντικοί παράγοντες και το μικροβίωμα (δυσβίωση, αυξημένη εντερική διαπερατότητα) ενοχοποιούνται ως ενισχυτές φλεγμονής.

Κλινική εικόνα

Το φάσμα εκδήλωσης είναι ευρύ:

Ασυμπτωματική: τυχαία ανεύρεση ↑ALT/AST.
Ύπουλη/σταδιακή: κόπωση(το συχνότερο σύμπτωμα), κακουχία, ανορεξία, ναυτία, άλγος δεξιού υποχονδρίου, αρθραλγίες/αρθρίτιδα, εξανθήματα.
Οξεία/κεραυνοβόλος: έντονος ίκτερος, παράτασητου INR, πιθανή εγκεφαλοπάθεια· απαιτεί άμεση διαφοροδιάγνωση από ιογενή/φαρμακευτική ηπατίτιδα.

Κλινικά σημεία: ήπια ηπατομεγαλία, σπληνομεγαλία (σε κίρρωση/πυλαία υπέρταση), Spider naevi ως στίγματα χρόνιας ηπατοπάθειας.
Εξωηπατικές εκδηλώσεις: θυρεοειδοπάθειες, Σύνδρομο Sjögren, Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ)/ Ρευματοειδής Αρθρίτιδα (RA), διαβήτης τύπου 1, δερματολογικές (λεύκη, ψωρίαση), IBD (ιδίως με PSC overlap).

Εργαστηριακά – Βιοχημικά προφίλ

Τρανσαμινάσες: αυξημένες (από ήπια έως >10× ULN).
IgG: χαρακτηριστικά αυξημένη(συχνά >1,5–2× ULN).
ALP/γ-GT: φυσιολογικές/ήπια αυξημένες· έντονη χολόσταση → σκέψη για overlap(PBC/PSC) ή άλλη αιτία.
Χολερυθρίνη/INR/Αλβουμίνη: ανάλογα με τη βαρύτητα.
Αιματολογικά: αναιμία χρονίας νόσου, κυτταροπενίες σε κίρρωση (υπερσπληνισμός).

Η δυναμική των ALT/AST και IgG χρησιμοποιείται ως δείκτης ανταπόκρισης: πλήρης ομαλοποίηση συσχετίζεται με ιστολογική ύφεση.

Αυτοαντισώματα – Ορολογική τυποποίηση

ANAκαι SMA: συχνότερα στην AIH-1.
Anti-LKM1(± LC1): τυπικά στην AIH-2 (παιδιατρική ηλικία).
Anti-SLA/LP: υψηλής ειδικότητας μπορεί να υπάρχουν μεμονωμένα και συνδέονται με βαρύτερηπορεία/υποτροπές.
pANCA: συχνότερα σε AIH-PSC overlap.

Σημειώνεται ότι οροαρνητική AIH (≈10–15%) είναι υπαρκτή· τότε, η διάγνωση στηρίζεται σε ιστολογία, IgG και αποκλεισμό ανταγωνιστικών αιτίων.

Ιστολογία – Βιοψία ήπατος

Η βιοψία είναι κρίσιμη για επιβεβαίωση, σταδιοποίηση και διαφορική διάγνωση. Τυπικά ευρήματα:

Interface hepatitis(piecemeal necrosis) με λεμφοπλασματοκυτταρική διήθηση.
Πλασματοκύτταρα: ενισχυτικό στοιχείο διάγνωσης.
Ροζέτεςηπατοκυττάρων (αναγεννητικά μορφώματα).
Ίνωση: από περιπυλαία έως γεφυροποιό/κίρρωση.

Σε οξεία AIH μπορεί να κυριαρχούν εκτεταμένη νέκρωση/γεφυροποιός νέκρωση με λιγότερο έκδηλα «χρόνια» στοιχεία. Η βιοψία βοηθά και στην αναγνώριση overlap (AIH-PBC/AIH-PSC).

Διαφορική διάγνωση

Ιογενείς ηπατίτιδες: HBV/HCV/HEV/EBV (ορολογικές εξετάσεις/μοριακός έλεγχος). Προσοχή σε ψευδο-αυτοάνοσο προφίλ HCV.
Φαρμακευτική αιτιολογία: μινοκυκλίνη, νιτροφουραντοΐνη, μεθυλντόπα, στατίνες, anti-TNF, ICI («AIH-like»). Η διακοπή φαρμάκου βελτιώνειτην εικόνα, αλλά ενίοτε απαιτείται βραχεία ανοσοκαταστολή.
Μεταβολικέςδιαταραχές: νόσος Wilson (χαμηλή σερουλοπλασμίνη, ↑ χαλκός ούρων), ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης (PAS-θετικά έγκλειστα), ΜASH.
Αυτοάνοσα χολοστατικά νοσήματα: PBC(AMA+, ↑ALP), PSC (MRCP: στενώσεις/διατάσεις).
Αλκοολική/τοξικήηπατίτιδα, συστηματικά αυτοάνοσα νοσήματα (π.χ. «lupus hepatitis»).
ΙgG4 χολαγγειίτιδα (IAC)

Τα κριτήρια IAIHG (πλήρης/απλοποιημένη βαθμολόγηση) ενσωματώνουν αυτοαντισώματα, IgG, ιστολογία και αποκλεισμό ιογενών αιτίων για «πιθανή» ή «οριστική» διάγνωση.

Συννοσηρότητες – Overlap σύνδρομα

Η AIH συχνά συνυπάρχει με άλλα αυτοάνοσα: θυρεοειδοπάθειες, Sjögren, Συστηματικός Ερυθηματώδης Λύκος (ΣΕΛ)/ Ρευματοειδής Αρθρίτιδα (RA), διαβήτη τύπου 1, δερματολογικές οντότητες· και με IBD σε πλαίσιο AIH-PSC overlap.

AIH-PBC overlap: AMA+, χολόσταση, καταστροφή χολαγγείων + interface hepatitis → απαιτεί κορτικοστεροειδή ± AZA+ UDCA.
AIH-PSC overlap: MRCP ευρήματα, υψηλή ALP· διαχείριση PSC (ενδοσκοπική παρέμβαση σε στενώσεις) + AIH θεραπεία.

Θεραπεία – Αρχές «treat-to-target»

Πότε ξεκινάμε

ALT/AST ≥10× ULNή ≥5× ULN με IgG ≥2× ULN.
Ιστολογικά ενεργόςνόσος (interface/γεφυροποιός νέκρωση), ανεξάρτητα από αυξημένα ένζυμα.
Συμπτωματικήή οξεία σοβαρή
Σε ήπια ασυμπτωματική νόσο, η θεραπεία συνήθως προτιμάται λόγω κινδύνου προόδου.

Induction:

Πρεδνιζολόνη30–40 mg/ημ. (0,5–1 mg/kg/ημ.), σταδιακό taper (-5 mg/1–2 εβδομάδες, στόχος 10 mg σε 4–6 εβδομάδες και περαιτέρω μείωση).
Αζαθειοπρίνη (AZA)1–2 mg/kg/ημ. (έναρξη εξαρχής ή μετά τη βελτίωση χολερυθρίνης/INR). TPMT/NUDT15 όπου δυνατόν ή στενή αιματολογική επιτήρηση.
Βουδεσονίδη9 mg/ημ. (3×3 mg) μόνο σε μη κιρρωτικούς χωρίς πυλαία υπέρταση, συνήθως με AZA· πλεονέκτημα: χαμηλότερη συστηματική τοξικότητα.

Αναμενόμενη ανταπόκριση: πτώση ALT/AST ≈50% στις 2–4 εβδομάδες, πλήρης ομαλοποίηση τρανσαμινασών σε 3–6 μήνες.

Συντήρηση

AZA1–2 mg/kg/ημ.
Διατήρηση με χαμηλήδοσολογία πρεδνιζολόνη (5–10 mg) ή πλήρης διακοπή στεροειδών αν παραμένει ύφεση.
Εναλλακτικά σε μη κιρρωτικούς: βουδεσονίδη + AZAπρος αποφυγή κορτικοστεροειδών
Διάρκεια: τουλάχιστον 2–3 έτημετά πλήρη βιοχημική ύφεση πολλοί ασθενείς χρειάζονται μακροχρόνια θεραπεία.

Απόπειρα διακοπής

ALT/AST & IgG φυσιολογικά ≥2–3 έτη(ιδανικά με ιστολογική ύφεση).
Σταδιακήδιακοπή· στενή παρακολούθηση (4–6 εβδομάδες για 6 μήνες).
Υποτροπή(συχνή, 50–80% στο πρώτο έτος) → επιστροφή στο τελευταίο αποτελεσματικό σχήμα.

Μη ανταπόκριση/δυσανεξία – «δεύτερη γραμμή»

Μυκοφαινολάτη μοφετίλη (MMF)1–2 g/ημ.
Αναστολείς καλσινευρίνης(τακρόλιμους στόχος trough 3–8 ng/mL, ή κυκλοσπορίνη trough 100–150 ng/mL).
6-μερκαπτοπουρίνησε δυσανεξία AZA.
Ριτουξιμάμπη(anti-CD20) σε ανθεκτική AIH/ιδιότυπες εξωηπατικές εκδηλώσεις.
Άλλοι στοχευμένοι παράγοντες ανά περίπτωση σε εξειδικευμένα κέντρα.

Ειδικές καταστάσεις

Κύηση: πρεδνιζολόνη ασφαλήςAZA μπορεί να συνεχιστεί (χαμηλές-μέτριες δόσεις)· MMF αντενδείκνυται. Συχνές υποτροπές λοχείας → προληπτικό πλάνο.
Κίρρωση/πυλαία υπέρταση: όχι βουδεσονίδη τυπική κιρρωτική φροντίδα (κιρσοί, HCC screening).
Οξεία σοβαρή/κεραυνοβόλοςηπατίτιδα: υψηλές δόσεις IV στεροειδών αν έχει κακή ανταπόκριση (INR, εγκεφαλοπάθεια) → άμεση αξιολόγηση για μεταμόσχευση.

Ασφάλεια – Προφυλάξεις – Παρενέργειες

Στεροειδή: οστεοπόρωση, υπεργλυκαιμία, υπέρταση, λοιμώξεις· Ca/Vit D, DEXA, έλεγχος ΑΠ/γλυκαιμίας.
AZA/6-MP: μυελοκαταστολή, ηπατοτοξικότητα, παγκρεατίτιδα· αιματολογικήπαρακολούθηση, αντηλιακή προστασία.
MMF: γαστρεντερικά, λευκοπενία, τερατογένεση(αυστηρή αντισύλληψη).
CNI: νεφροτοξικότητα/υπέρταση· παρακολούθηση επιπέδων/κρεατινίνης.
Εμβολιασμοί: HAV, HBV (αν οροαρνητικός), γρίπη, πνευμονιόκοκκος, COVID-19·

Πρόγνωση – Μακροχρόνια παρακολούθηση

Χωρίς θεραπεία, η AIH εξελίσσεται σε κίρρωση και επιπλοκές πυλαίας υπέρτασης. Με ορθή ανοσοκαταστολή, η δεκαετής επιβίωση υπερβαίνει σαφώς το 80–90%, ενώ όσοι επιτυγχάνουν πλήρη βιοχημική ύφεση προσεγγίζουν φυσιολογικό προσδόκιμο.

Υποτροπές: συχνές μετά διακοπήτη διακοπή της θεραπείας κάθε επεισόδιο υποτροπής αθροίζει ίνωση.
Κίρρωσηστη διάγνωση: 30–40%· απαιτείται HCC επιτήρηση (υπέρηχος ± AFP ανά 6 μήνες) και έλεγχος κιρσών οισοφάγου/θόλου.
HCC: σπάνιος χωρίς κίρρωση, υπαρκτός σε κιρρωτικούςασθενείς.
Μεταμόσχευση ήπατος: για κεραυνοβόλο AIH ή τελικού σταδίου μη ανταποκρινόμενη κίρρωση· η επιβίωση είναι υψηλή, με πιθανή αλλά ελέγξιμηυποτροπή AIH στο μόσχευμα.

Παρακολούθηση:

Έναρξη/τιτλοποίηση: ALT/AST, χολερυθρίνη, IgG, αιματολογικός έλεγχοςκάθε 1–2 εβδομάδες έως σταθεροποίηση.
3–12 μήνες: ανά 4–8 εβδομάδες.
Συντήρηση: ανά 8–12 εβδομάδες, εξατομίκευση.
Ελαστογραφία/μη επεμβατικοί δείκτες για παρακολούθηση ίνωσης· υπερηχογράφημα ήπατος ετησίως (ή

Νεότερες κατευθύνσεις – Εξατομίκευση και στοχευμένη ανοσορρύθμιση

Η θεραπευτική φιλοσοφία μεταβαίνει σε treat-to-target με στόχο πλήρη βιοχημική ύφεση και μείωση δόσης κορτικοστεροειδών. Τρέχουσες γραμμές έρευνας:

Βιοδείκτεςδραστηριότητας/πρόγνωσης (προφίλ Τ-κυττάρων, κυτταροκίνες) και μη επεμβατική σταδιοποίηση (ελαστογραφία, composite scores).
Ψηφιακή απεικόνισηγια ποσοτικοποίηση φλεγμονής/ίνωσης και πρόβλεψη έκβασης.
Στοχευμένες θεραπείες: anti-CD20, τροποποίηση συναποστολής Τ-κυττάρων (CTLA-4–Ig), JAK-αναστολείς, επιλεκτική αντιινωτικήπαρέμβαση.
Κυτταρικές προσεγγίσειςανοσοανοχής (ενίσχυση/υιοθετική μεταφορά Tregs).
Άξονας έντερου–ήπατος: ρόλος μικροβιώματος (διατροφή, προ/πρε/συμβιοτικά) υπό διερεύνηση.

Πρακτικός αλγόριθμος (συνοπτικά)

Ύποπτο προφίλ: ↑ALT/AST + ↑IgG ± αυτοαντισώματα → αποκλεισμόςιογενών/φαρμακευτικών/μεταβολικών αιτίων.
Βιοψία ήπατοςγια επιβεβαίωση/σταδιοποίηση.
Έναρξηπρεδνιζολόνης 30–40 mg ± AZA 1–2 mg/kg (ή βουδεσονίδη σε μη κιρρωτικούς).
Taperστεροειδών καθοδηγούμενο από πτώση ALT/AST & IgG· στόχος πλήρης ομαλοποίηση ≤6 μήνες.
Συντήρησημε AZA (± χαμηλή πρεδνιζολόνη/βουδεσονίδη) για ≥2–3 έτη ύφεσης.
Μη ανταπόκρισηστη θεραπεία/δυσανεξία → MMF → CNI → ειδικές στοχευμένες στρατηγικές.
Απόπειρα διακοπήςσε σταθερή ύφεση με στενή παρακολούθηση· υποτροπή → επάνοδος στο αποτελεσματικό σχήμα.
Κίρρωση/οξεία σοβαρή: εξειδικευμένη διαχείριση, HCC screening, μεταμόσχευση όπου ενδείκνυται.

Συμπέρασμα

Η Αυτοάνοση Ηπατίτιδα αποτελεί πρότυπο νόσου στην οποία η ακριβής διάγνωση, η έγκαιρη έναρξη ανοσοκαταστολής και ο σαφής θεραπευτικός στόχος (πλήρης βιοχημική ύφεση) μεταβάλλουν ριζικά τη φυσική εξέλιξη: από την προοδευτική ίνωση και την κίρρωση σε μακροχρόνια ύφεση με υψηλή επιβίωση. Η σύγχρονη φροντίδα απαιτεί:

συστηματική παρακολούθησηδεικτών δραστηριότητας και προφύλαξη από ανεπιθύμητες,
εγρήγορση για overlapκαι συννοσηρότητες,
και σταδιακή μετάβαση σε εξατομικευμένη, στοχευμένηανοσορρύθμιση με σταδιακή ελάττωση θεραπείας με κορτικοστεροειδή.

Με αυτό το πλαίσιο, η AIH από απειλητική χρόνια ηπατοπάθεια καθίσταται διαχειρίσιμη και σε μεγάλο ποσοστό, μακροπρόθεσμα ελεγχόμενη νόσος, εφόσον εφαρμοστεί πειθαρχημένη πρακτική «treat-to-target» και πολυεπιστημονική προσέγγιση.

ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΗΣΤΕ ΜΑΖΙ ΜΑΣ