Ανεπάρκεια α1-Αντιθρυψίνης

Εισαγωγή

Η α1-αντιθρυψίνη (α1-ΑΤ) είναι μια πρωτεΐνη του πλάσματος που ανήκει στην οικογένεια των σερπινών (serine protease inhibitors). Παράγεται κυρίως στο ήπαρ και η φυσιολογική της λειτουργία είναι η αναστολή της ελαστάσης των ουδετεροφίλων, προστατεύοντας έτσι τον πνευμονικό ιστό από την υπερβολική πρωτεολυτική καταστροφή.

Η ανεπάρκεια α1-ΑΤ είναι μια αυτοσωματική υπολειπόμενη γενετική διαταραχή, που χαρακτηρίζεται από μειωμένα ή μη λειτουργικά επίπεδα της πρωτεΐνης στο αίμα.
Αποτέλεσμα:

Συσσώρευση μη φυσιολογικής α1-ΑΤ στα ηπατοκύτταρα → ηπατική νόσος.
Έλλειψη λειτουργικής α1-ΑΤ στους πνεύμονες →

Η ανεπάρκεια α1-ΑΤ είναι η συχνότερη κληρονομική αιτία εμφυσήματος.
Επίπτωση: περίπου 1:2000–1:5000 στις βόρειες Ευρωπαϊκές χώρες.
Φορείς μεταλλάξεων: ~1/20–25 άτομα.
Υποδιαγιγνώσκεται: εκτιμάται ότι <10% των ασθενών έχει διαγνωστεί.

Γενετική και μοριακή βάση

Η ανεπάρκεια οφείλεται σε μεταλλάξεις του γονιδίου SERPINA1 στο χρωμόσωμα 14q32.1.

Κύριοι αλληλότυποι:

M:φυσιολογικός.
S (E264V):προκαλεί ήπια μείωση επιπέδων.
Z (E342K):η πιο σοβαρή μετάλλαξη, οδηγεί σε πολυμερισμό της πρωτεΐνης και παγίδευση στο ήπαρ.

Γενότυποι:

PiMM:φυσιολογικοί.
PiZZ:σοβαρή ανεπάρκεια → υψηλός κίνδυνος εμφυσήματος και ηπατικής νόσου.
PiSZ:μέτρια ανεπάρκεια.
PiMZ: συνήθως φορείς, ελαφρά μειωμένα επίπεδα.

Παθοφυσιολογία

Στους πνεύμονες

Φυσιολογικά: η α1-ΑΤ αναστέλλει την ελαστάση των ουδετεροφίλων, προστατεύοντας τον πνευμονικό ιστό.
Σε ανεπάρκεια: έλλειψη αναστολής → υπερβολική διάσπαση ελαστίνης → πανλοβιδιακό εμφύσημα, κυρίως στους κάτω λοβούς.

Στο ήπαρ

Η μετάλλαξη Z οδηγεί σε λανθασμένη αναδίπλωση της πρωτεΐνης.
Οι μη φυσιολογικές πρωτεΐνες πολυμερίζονται και παγιδεύονται στο ενδοπλασματικό δίκτυο των ηπατοκυττάρων.
Αυτό προκαλεί ηπατοκυτταρική βλάβη, ίνωση, κίρρωση και καρκίνο ήπατος.

Κλινικές εκδηλώσεις

Ηπατικές εκδηλώσεις

Βρέφη/παιδιά:παρατεταμένος ίκτερος, χολοστατική ηπατίτιδα.
Ενήλικες:χρόνια ηπατίτιδα, κίρρωση, ηπατοκυτταρικός καρκίνος.

Πνευμονικές εκδηλώσεις

Εμφύσημα (συχνά σε ηλικία <45 ετών, ιδιαίτερα ανείναι καπνιστές).
Προοδευτική δύσπνοια.
Βήχας, συριγμός, υποτροπιάζουσες λοιμώξεις.

Άλλες εκδηλώσεις

Πανικουλίτιδα (σπάνια δερματολογική εκδήλωση).
Αγγειίτιδα (σπάνια).

Διαγνωστική προσέγγιση

Εργαστηριακός έλεγχος

Επίπεδα α1-ΑΤ στον ορό:χαμηλά (<50–80 mg/dL σε σοβαρή ανεπάρκεια).

Γονιδιακός έλεγχος

Ανίχνευση αλληλοτύπων (PiZZ, PiSZ, PiMZ).

Ηπατικός έλεγχος

Τρανσαμινάσες, γGT, χολερυθρίνη.
Υπερηχογράφημα ήπατος, ελαστογραφία.

Πνευμονικός έλεγχος

Σπιρομέτρηση: απόφραξη αεραγωγών (FEV1/FVC <70%).
Ακτινογραφία/CT θώρακος: εμφύσημα κάτω λοβών.

Διαφορική διάγνωση

Χρόνια αποφρακτική πνευμονοπάθεια (ΧΑΠ) από κάπνισμα.
Ιδιοπαθής κίρρωση ήπατος.
Άλλες κληρονομικές ηπατοπάθειες (π.χ. νόσος Wilson, αιμοχρωμάτωση).

Θεραπευτική προσέγγιση

Γενικά μέτρα

Απόλυτη διακοπή καπνίσματος.
Εμβολιασμός για γρίπη, πνευμονιόκοκκο, HBV.
Αποφυγή ηπατοτοξικών ουσιών/αλκοόλ.

Ειδική θεραπεία

Πνευμονική νόσος

Αύξηση (augmentation therapy):ενδοφλέβια χορήγηση καθαρισμένης α1-ΑΤ από πλάσμα, εβδομαδιαία.
Βρογχοδιασταλτικά, εισπνεόμενα κορτικοειδή όπου χρειάζεται.
Οξυγονοθεραπεία σε προχωρημένα στάδια.

Ηπατική νόσος

Δεν υπάρχει ειδική φαρμακευτική θεραπεία.
Παρακολούθηση για κίρρωση και HCC.
Μεταμόσχευση ήπατος:θεραπευτική, καθώς αποκαθιστά την παραγωγή φυσιολογικής α1-ΑΤ.

Μεταμόσχευση πνεύμονα

Σε τελικό στάδιο πνευμονικής νόσου.

Πρόγνωση

Η πρόγνωση εξαρτάται από τον φαινότυπο (π.χ. PiZZ βαρύτερη), την ύπαρξη ηπατικής βλάβης και το κάπνισμα.
Οι καπνιστές με PiZZ συχνά αναπτύσσουν εμφύσημα πριν τα 40.
Οι μη καπνιστές μπορεί να έχουν πολύ πιο ήπια πορεία.
Ηπατική ανεπάρκεια ή καρκίνος ήπατος μπορεί να εμφανιστούν σε οποιαδήποτε ηλικία.

Συμπεράσματα

Η ανεπάρκεια α1-αντιθρυψίνης είναι ένα παραγνωρισμένο αλλά κλινικά σημαντικό νόσημα.

Συνδυάζει ηπατική και πνευμονική παθολογία.
Χρειάζεται υψηλό δείκτη υποψίαςσε νέους με εμφύσημα ή ανεξήγητη ηπατική νόσο.
Η γενετική διάγνωσηείναι απλή και επιβεβαιώνει την κλινική υποψία.
Η ενδοφλέβια θεραπεία αύξησης και η μεταμόσχευση ήπατος/πνεύμονα έχουν βελτιώσει σημαντικά την πρόγνωση.

ΕΠΙΚΟΙΝΩΝΗΣΤΕ ΜΑΖΙ ΜΑΣ